BE豁免向临床必需仿制药倾斜，未来豁免方向猜想

　　自2016年3月发布普通口服固体制剂参比制剂选择和确定等3个技术指导原则（公告2016年第61号）中包括的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，2016年5月发布《人体生物等效性试验豁免指导原则》（公告2016年第87号）以来，共发布了三种豁免临床试验的通知：

 

　　第一种是《可豁免或简化人体生物等效性试验（BE）品种》。目前第一批目录已发布正式稿，第二批目录在2018年7月31日发布征求意见稿。第一批基本都是基药289目录的药品，第二批基本上都是非基药目录产品。

 

　　第二种是含有产品成分的豁免临床试验通知。目前只发布了聚乙二醇4000这一成分。

 

　　第三种则包含了部分产品无需开展临床有效性试验建议的通知，如《关于征求289基药目录中的国内特有品种评价建议的通知》。

 

 

 

　　这三种豁免情况之间个别品种存在交集。第一批《可豁免或简化人体生物等效性试验（BE）品种》征求意见稿57个品种，但最终在正式稿中仅公布了47个品种，吡嗪酰胺胶囊、吡嗪酰胺片、酚酞片、环磷酰胺片、甲硝唑胶囊、胶体果胶铋胶囊、利巴韦林胶囊、利巴韦林片、磷酸伯氨喹片和盐酸赛庚啶片10个品种没有在正式稿中，其中胶体果胶铋胶囊进入《289基药目录中的国内特有品种评价建议》中。

 

　　胶体果胶铋胶囊在第一批《可豁免或简化人体生物等效性试验（BE）品种》征求意见稿中是采用药学方法评价一致性，采用比较PK方法评价安全性。

 

　　但是，在《289基药目录中的国内特有品种评价建议》中，胶体果胶铋胶囊需要开展针对抗幽门螺杆菌（HP）的临床有效性试验，安全性则参考第一批征求意见稿进行人体药代比较研究，并且明确要求受试制剂人体铋吸收不应高于参比制剂。

 

　　此外，虽然胶体果胶铋胶囊进入《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》（2016年），推荐铋剂四联（PPI+铋剂+2种抗生素）作为主要的经验性治疗根除幽门螺杆菌（HP）方案，但是《289基药目录中的国内特有品种评价建议》认为此疗法缺乏循证医学证据支持，并且还认为胶体果胶铋胶囊对于慢性胃炎的临床证据不充分，建议修订说明书。

 

　　总之，胶体果胶铋胶囊被剔除目录后需要做更复杂的验证性人体临床试验。

 

　　第二批加入复方制剂：【案例】聚乙二醇4000、对乙酰氨基酚类

 

　　聚乙二醇4000为乙二醇的线性聚合物，口服后通过肠道的渗透作用起效，在《人体生物等效性试验豁免指导原则》中被认为无渗透性。2017年12月前，含有聚乙二醇4000的相关仿制药申请均需通过临床试验，CDE豁免临床试验后共11个受理号可按照新注册分类的相关要求直接申报生产。聚乙二醇4000散进入第一批《可豁免或简化人体生物等效性试验（BE）品种》征求意见稿和正式稿中，第二批《可豁免或简化人体生物等效性试验（BE）品种》又列入了复方聚乙二醇电解质散Ⅲ（含聚乙二醇4000）和聚乙二醇钠钾散（含聚乙二醇3350）。

 

　　对乙酰氨基酚类产品也是如此，对乙酰氨基酚颗粒和对乙酰氨基酚片也进入了第一批《可豁免或简化人体生物等效性试验（BE）品种》征求意见稿和正式稿中，第二批《可豁免或简化人体生物等效性试验（BE）品种》则列入了对乙酰氨基酚泡腾片和对乙酰氨基酚维生素C泡腾片。

 

 

　　一些国外保健品、功能性食品和药品同源的成分进入了第二批《可豁免或简化人体生物等效性试验（BE）品种》征求意见稿，如维生素C泡腾片、辅酶Q10胶囊（Coenzyme Q10 Capsules）、辅酶Q10片、氨基葡萄糖类口服固体制剂等。此类药品都可豁免BE，不推荐参比制剂，需满足药学研究和评价要求。

 

 

 

　　盐酸美金刚片、左乙拉西坦片、恩曲他滨胶囊、利奈唑胺片和替莫唑胺片在美国FDA指导原则中被提到，如果高溶解度、高渗透性和快速溶出可能会被要求BCS（生物药剂学分类系统）豁免。FDA也提出了替莫唑胺片可做空腹BE研究，盐酸美金刚片、左乙拉西坦片、恩曲他滨胶囊、利奈唑胺片则需要做空腹和餐后BE研究。

 

　　第二批《可豁免或简化人体生物等效性试验（BE）品种》征求意见稿中要求以上产品根据《人体生物等效性豁免指导原则》申请豁免BE研究，采用药学方法评价一致性。申请人应自证药物的BCS分类，申请BCS1类豁免的仿制制剂，渗透性数据可引用已公布参比制剂说明书中的信息作为支持性数据；申请BCS3类豁免的仿制制剂应与参比制剂处方完全相同，各组成用量相似。

 

　　因此，笔者认为，如果美国FDA药品指导原则中提及可以豁免BE研究，在中国非常有可能申请豁免BE研究。

 

 

　　豁免临床试验主要针对的是仿制药口服药和含有已上市药品成分的改剂型口服药。常见剂型中，《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》中明确豁免人体生物等效性试验的是不含可能显著影响药物吸收或生物利用度的辅料的口服溶液、糖浆等溶液剂型。口服混悬剂通常需进行生物等效性研究，并且其生物等效性研究的技术要求与口服固体制剂相同。

 

　　生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。药代动力学研究、药效动力学研究和临床研究都需要做人体体内试验，相对而言，体外试验难度和成本都降低了不少。根据《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，可以只进行体外研究的药品仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。但对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。

 

　　《人体生物等效性试验豁免指导原则》则更多地是基于BCS的生物等效豁免。BCS1类药物具有高溶解性和高渗透性，仿制和参比制剂均为快速溶出，并且制剂中不含有影响主药成分吸收速率和吸收程度的任何辅料可以豁免。BCS3类药物具有高溶解性，仿制和参比制剂均能非常快速地溶出，处方完全相同，各组成用量相似，当放大生产和上市后变更时，制剂处方也应完全相同可以豁免。

 

　　此外，当口服固体常释的复方制剂中各活性组分均为BCS1类药物，可按BCS1类药物要求申请豁免，但应证明各组分之间以及各组分与所有辅料之间没有药物代谢动力学相互作用，否则不能申请豁免。当口服固体常释的复方制剂中各组分均为BCS3类药物或有BCS1类和BCS3药物，应按BCS3类药物要求申请生物豁免，除证明各组分之间无药物代谢动力学相互作用外，还应证明所有辅料为国家药监部门已经批准的常释制剂常用辅料。

 

　　综上所述，口服溶液和糖浆剂，口服给药仅在胃肠道内发挥作用的药物，BCS1类药和BCS3类药及含其成分的复方制剂，是目前法规公布的最有可能豁免人体生物等效性试验的三类药品。

 

 

　　豁免BE研究是不少处方药仿制药的期望，渗透性数据可引用已公布参比制剂说明书中的信息作为支持性数据，FDA、欧盟、日本相关国家公布的证据可作为企业豁免BE研究的证据。这将大大加快企业的研发速度。

 

　　第二批《可豁免或简化人体生物等效性试验（BE）品种》基本都不是基药289目录的产品了，这也意味着政策开始往临床必需仿制药倾斜。